во флаконах по 10 или 20 мл; в пачке картонной 1 флакон, упакованный в ПЭ пленку.

Прозрачный бесцветный или почти бесцветный с желтоватым оттенком раствор.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу соединений на основе платины, в котором атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Он эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении с фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме к концу 2 ч после введения в дозе 130 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч. К 5-му дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% — в кале. При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение Cl оксалиплатина с (17,55±2,18) л/ч до (9,95±1,91) л/ч. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом;

диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии с фторурацилом/ кальция фолинатом);

рак яичников (в качестве терапии второй линии).

гиперчувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентам препарата;

миелосупрессия до начала первого курса терапии (при уровне нейтрофилов менее 2·10⁹/л и/или тромбоцитов менее 100·10⁹/л);

периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;

выраженное нарушение функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин);

беременность;

период кормления грудью;

детский возраст.

С осторожностью: при нарушении функции почек, тяжелом нарушеним функции печени.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000,<1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто — фебрильная нейтропения (включая 3–4-ю степень), сепсис на фоне нейтропении; редко — гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, диарея, стоматит/мукозит, боли в области живота, запор, потеря аппетита; часто — диспепсия, гастро-эзофагеальный рефлюкс, кишечное кровотечение, икота, метаболический ацидоз, панкреатит; нечасто — паралитический илеус, кишечная непроходимость; редко — колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны гепато-билиарной системы: очень редко — синусоидальная обструкция портального кровотока, пелиоз печени, нодулярная регенеративная гиперплазия печеночной ткани, перисинусоидальный фиброз; клинически осложнения проявляются портальной гипертензией и/или повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто — головокружение, менингизм, депрессия, бессонница, нечасто — повышенная нервозность; редко — дизартрия, судороги. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается, или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2,3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1–2%) — острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии) или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боли в спине; часто — артралгия, боли в костях.

Со стороны органов дыхания: очень часто — кашель, одышка; часто — ринит, инфекции верхних дыхательных путей, боль в области грудной клетки; редко — интерстициальная пневмония, фиброз легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия, дизурия, гемолитико-уремический синдром, острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция, кожные высыпания; часто — шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто — конъюнктивит, нарушения зрения; редко — транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Аллергические реакции: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Местные реакции: при экстравазации препарата — покраснение, боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, повышение уровня ЩФ, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, лактатдегидрогеназы; часто — повышение уровня креатинина.

Прочие: очень часто — повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушение вкуса, носовое кровотечение.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроевой кислотой не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Оксалиплатин-Тева фармацевтически несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими хлориды, а также щелочными растворами.

В/в, в виде инфузии в течение 2–6 ч. Оксалиплатин-Тева назначают только взрослым. Гипергидратации при применении препарата не требуется. Если Оксалиплатин-Тева применяется в комбинации с фторурацилом, инфузия Оксалиплатина-Тева должна предшествовать введению фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака — по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в течение 12 циклов (6 мес).

Лечение диссеминированного колоректального рака — по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации с фторурацилом.

Лечение рака яичников — по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Повторные введения Оксалиплатина-Тева производят только при количестве нейтрофилов более 1,5·10⁹/л и тромбоцитов более 50·10⁹/л.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина

При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов <1,5х10⁹/л и/или тромбоцитов <50·10⁹/л), проведение следующего курса откладывают до восстановления нормальных лабораторных показателей.

При развитии диареи IV степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении III–IV степени (количество нейтрофилов <1·10⁹/л), тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов 50·10⁹/л) доза Оксалиплатина-Тева при последующих введениях должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² — при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; до 75 мг/м² — при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию Оксалиплатина-Тева следует проводить в течение 6 ч.

При появлении боли (как признака нейротоксичности) продолжительностью более чем 7 дней или парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза Оксалиплатина-Тева должна быть снижена на 25%.

При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, Оксалиплатин-Тева должен быть отменен; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены Оксалиплатина-Тева можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов II и более степени токсичности, лечение Оксалиплатином-Тева должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до I степени.

Больные с почечной недостаточностью. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекции дозы оксалиплатина не требуется.

Больные с недостаточностью функции печени. Изменения режима дозирования у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пожилые пациенты. Не требуется коррекции режима дозирования при назначении оксалиплатина пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с фторурацилом).

Правила приготовления и введения раствора

При приготовлении и при введении Оксалиплатина-Тева нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.

Для приготовления инфузионного раствора оксалиплатин разбавляют 250–500 мл 5% раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0,2 до 0,7 мг/мл; при этом 0,7 мг/мл — наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м².

Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Нельзя применять препарат неразбавленным.

Не использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления инфузионного раствора) 0,9% раствор натрия хлорида и другие солевые растворы.

Не смешивать в одной емкости и не назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с фторурацилом, трометамолом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в своем составе), щелочными растворами или растворами, содержащими хлориды.

Оксалиплатин может назначаться совместно с инфузиями кальция фолината. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузии. Кальция фолинат для проведения инфузии следует разводить с использованием 5% раствора декстрозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя.

Раствор препарата применяют сразу же после приготовления и он предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Симптомы: миелосупрессия, нейротоксичность, диарея, тошнота, рвота.

Лечение: гематологический контроль и симптоматическая терапия. Антидот к оксалиплатину неизвестен.

Оксалиплатин-Тева должен применяться только под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением препарата следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого введения и в ходе лечения следует проводить неврологическое обследование пациентов на предмет выявления признаков нейротоксичности, особенно в случае применения Оксалиплатина-Тева с другими препаратами, оказывающими специфическое токсическое влияние на нервную систему. Больных следует проинформировать о возможности сохранения симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут сохраняться до 3 лет после окончания применения препарата в целях адъювантной терапии.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании) лечение Оксалиплатином-Тева следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита. Такие симптомы, как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность, могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении Оксалиплатина-Тева в комбинации с фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на Оксалиплатин-Тева, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение Оксалиплатина-Тева в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену. Женщинам и мужчинам во время лечения Оксалиплатином-Тева и в течение 6 мес после окончания терапии Оксалиплатином-Тева следует использовать надежные способы контрацепции.

В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или раствора хлорида натрия. При попадании препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Специальных исследований по влиянию оксалиплатина на скорость психомоторных реакций не проводилось. Но в связи с тем, что на фоне применения оксалиплатина могут развиться тошнота, рвота, головокружение и другие неврологические симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами на этот период рекомендуется воздержаться.

Хранить в недоступном для детей месте.